Foi presa em 1936, na Ditadura Vargas, por pertencer à União Feminina Brasileira.
Anistiada em 1944, retornou ao trabalho no Centro Psiquiátrico Nacional, hoje Instituto Municipal Nise da Silveira. Opondo-se ao confinamento e às práticas psiquiátricas que considerava agressivas - choques elétricos, lobotomia - propôs novas formas de tratamento. Assim, fundou a Seção de Terapêutica Ocupacional, cujas atividades expressivas deram origem ao Museu de Imagens do Inconsciente, hoje o maior acervo do mundo no gênero.

Foi pioneira na utilização de animais em terapia. Seu contato com o psiquiatra suíço Carl G. Jung introduziu a psicologia junguiana na América Latina. Criou também, em 1956, a Casa das Palmeiras, uma clínica de reabilitação para egressos de instituições psiquiátricas em regime de externato, a primeira do Brasil. 

Suas pesquisas e estudos deram origem a exposições, cursos, simpósios, publicações e outras produções intelectuais, recebendo inúmeros prêmios, homenagens e títulos em diferentes áreas do saber. Seu espírito profundamente humanista exerceu forte influência na cultura brasileira como um todo.

Seu trabalho antecedeu os movimentos de renovação da psiquiatria na Inglaterra (década de 1960), na Itália (década de 1970) e no Brasil (década de 1980).